成果簡介

　　1994年沈陽化工研究院劉長令等人研制出了新型內(nèi)吸性殺菌劑“氟嗎啉”（通用名稱：flumorph，試驗(yàn)代號(hào)：SYP—L190，商品名稱：滅克或氟嗎錳鋅），成為我國第一個(gè)獲得中國發(fā)明專利的農(nóng)用殺菌劑和第一個(gè)獲得美國發(fā)明專利的新農(nóng)藥品種，也是我國第一個(gè)真正實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的農(nóng)藥品種，于1999年實(shí)現(xiàn)商品化。

歷史背景

　　甲霜靈是全球第一個(gè)用于防治卵菌綱病害的內(nèi)吸性殺菌劑，但由于應(yīng)用過程中植物抗性的發(fā)展，卵菌綱病原菌的防治變得越來越困難。一直到20世紀(jì)末，我國一直沒有具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的農(nóng)藥品種，仿制和混配一直是這個(gè)時(shí)期的主要作法。新農(nóng)藥創(chuàng)制是一項(xiàng)技術(shù)難度高、耗資大、開發(fā)周期長的科研工作，當(dāng)時(shí)世界上僅少數(shù)幾個(gè)國家有能力開展。建立農(nóng)藥創(chuàng)制研發(fā)體系、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新農(nóng)藥，成為我國業(yè)內(nèi)眾多科研人員長期追求的目標(biāo)。

創(chuàng)新歷程

　　1993年我國新《專利法》和《農(nóng)業(yè)化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)品行政保護(hù)條例》正式頒布。為了盡快扭轉(zhuǎn)農(nóng)藥研制被動(dòng)局面，國家組建了以湖南省化工研究院、浙江省化工研究院、上海市農(nóng)藥研究所、江蘇省農(nóng)藥研究所為主體和以南開大學(xué)、沈陽化工研究院為主體的南、北方新藥創(chuàng)制中心。

　　北方創(chuàng)制中心沈陽化工研究院前身為20世紀(jì)80年代成立的新藥組，組長劉長令（后來任新藥創(chuàng)制室主任）帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)，迎難而上，將防治卵菌綱病原菌引起的“氣傳”性病害（即通過空氣流通傳播病害）作為研究方向。新農(nóng)藥研制過程中最關(guān)鍵的是尋找先導(dǎo)化合物。1991年，在劉長令合成的400個(gè)化合物中，一種以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)開發(fā)的殺菌劑——以烯酰嗎啉為先導(dǎo)化合物與氟結(jié)合的物質(zhì)引起了大家的注意，其分子結(jié)構(gòu)是由順反異構(gòu)體組成的。在通常情況下，這種結(jié)構(gòu)的化合物僅有一個(gè)異構(gòu)體具有活性，而奇怪的是，該化合物中的順反兩個(gè)異構(gòu)體均有較好的活性，且對(duì)孢子囊萌發(fā)的抑制作用非常顯著，因此可推斷它對(duì)農(nóng)作物的防病殺菌具有突出的效果。這一發(fā)現(xiàn)引起了院領(lǐng)導(dǎo)的高度重視，這不僅在中國甚至在世界農(nóng)藥發(fā)展史上也是一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)，必須全力以赴加大開發(fā)力度。由此，代號(hào)SYP—L190的研制工程正式展開。

　　科研人員通過大量的實(shí)驗(yàn)，合成了許多雜環(huán)化合物，生測(cè)結(jié)果表明所合成的化合物的活性并沒有多少提高，有的甚至不如先導(dǎo)化合物。經(jīng)過進(jìn)一步研究，他們推測(cè)在烯酰嗎啉分子結(jié)構(gòu)上引入具有滲透效應(yīng)、模擬效應(yīng)、電子效應(yīng)、阻礙效應(yīng)的氟原子有可能解決烯酰嗎啉對(duì)孢子萌發(fā)抑制率低和治療活性差的問題。因?yàn)槎鄶?shù)含氟農(nóng)藥品種比同類不含氟的化合物活性佳且對(duì)環(huán)境影響小。基于這種思路，他們?cè)O(shè)計(jì)了新的含氟化合物。通過設(shè)計(jì)、合成、生測(cè)多次循環(huán)，他們發(fā)現(xiàn)合成的化合物的生物活性尤其是治療活性明顯高于先導(dǎo)化合物。通過進(jìn)一步的大田藥效試驗(yàn)，最終在1994年開發(fā)了生物活性優(yōu)異的化合物——氟嗎啉，隨后氟嗎琳成功申請(qǐng)到中國和美國的發(fā)明專利（中國專利號(hào)：ZL96115551.5、美國專利號(hào)：US6020332、歐盟專利號(hào)：EP860438A）。

　　氟嗎啉的合成和發(fā)現(xiàn)是令人振奮的，然而真正的困難還在后面，如何實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)、造福農(nóng)業(yè)發(fā)展，是擺在科研人員面前的大難題。為了盡快摸清氟嗎啉的作用特性，1994年沈陽化工研究院與美國羅門哈斯公司開始合作研究。期間，研究人員多次赴美，利用先進(jìn)的儀器設(shè)備日以繼夜地緊張工作。此外，研究人員還進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)室、溫室、大田試驗(yàn)，數(shù)據(jù)結(jié)果表明：氟嗎琳在100—2O0mg/L（相當(dāng)于100—200g a.i./hm2）劑量下對(duì)黃瓜霜霉病、白菜霜霉病、番茄晚疫病、辣椒疫病、葡萄霜霉病等具有優(yōu)異的活性。其對(duì)酸胺類殺菌劑如甲霜靈抗性或敏感的菌株均有活性，具有優(yōu)異的保護(hù)活性、治療活性和抑制抱子萌發(fā)活性，且持效期長、無藥害、對(duì)植物安全、增產(chǎn)效果明顯（通常增產(chǎn)20%—50%）。因其具有極強(qiáng)的治療作用，即使在發(fā)病率80%以上的情況下防效仍達(dá)到75%以上。另外，氟嗎琳的生物活性尤其是治療活性、抑制抱子萌發(fā)活性以及持效期等均明顯優(yōu)于同類品種烯酸嗎琳，其治療活性已經(jīng)可以與當(dāng)時(shí)所有商品化的防治卵菌綱病害的藥劑媲美。除此之外，研究人員還進(jìn)行了大量混劑的研究，研制了氟嗎啉與其它殺菌劑的混劑，申請(qǐng)了混劑專利。混劑的研究不僅可擴(kuò)大應(yīng)用范圍、降低抗藥性產(chǎn)生幾率，還可降低農(nóng)用成本、提高藥效。

　　1998年，在中日農(nóng)藥國際交流會(huì)議上，中方首次對(duì)氟嗎啉的生物活性進(jìn)行了披露，引起了日本專家的高度關(guān)注。1999年，氟嗎啉正式商品化。2000年，在英國召開的布萊頓植物保護(hù)國際會(huì)議上，劉長令作了題為《新殺菌劑氟嗎啉》的學(xué)術(shù)報(bào)告，引起了科技界與商界的極大關(guān)注，許多大的跨國公司紛紛來電來函來人要求合資合作，共同開發(fā)國際市場(chǎng)。

重大意義和深遠(yuǎn)影響

　　高氟嗎啉是我國第一個(gè)真正實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的農(nóng)藥品種，第一個(gè)獲得中國發(fā)明專利乃至美國發(fā)明專利的農(nóng)用殺菌劑，也是第一個(gè)農(nóng)用含氟殺菌劑。氟嗎啉的創(chuàng)制與開發(fā)結(jié)束了中國沒有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新農(nóng)藥品種、農(nóng)藥長期依靠進(jìn)口的歷史，對(duì)我國新農(nóng)藥創(chuàng)制、農(nóng)藥工業(yè)、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)乃至科學(xué)技術(shù)進(jìn)步具有重要的意義。